美国《制药技术》杂志：固体制剂连续生产进展、问题与挑战

美国《制药技术》杂志：固体制剂连续生产进展、问题与挑战

近日，美国FDA官网发布局长Stephen Hahn的署名文章。文章表示，为解决供应链的压力，适用对柔性制造系统的需求，在制造业回归美国本土的背景下，FDA全面支持先进制造技术在行业的应用，而连续生产(Continuous manufacturing，CM)是其中的一种重要的方式。

《制药技术》（Pharmaceutical Technology）是美国制药业的专业期刊，对于连续生产在制药行业中的应用情况进行了专访，行业专家描述了口服固体制剂连续工艺方面取得的进展。

专访背景

口服固体制剂连续生产具有以下优点：开发速度更快、设备占地面积更小、生产规模更大的灵活性、更严格的工艺控制以及实时放行的潜力。

Vertex制药是FDA批准的少数几家可进行连续生产的药企，在2016年开始与Hovione合作。Hovione是美国一家委托生产企业，负责使用连续生产设备，进行Vertex产品的生产。

《制药技术》杂志在与Hovione的连续生产团队成员进行了交谈：连续生产QA负责人Alexandra Adao；工艺开发工程师Sarang Oka；药品连续生产负责人Jose Luis Santos介绍了他们在实施CM方面的经验。

好处与挑战

《制药技术》：随着用于固体药物CM工艺的商业化，实现了什么好处？出现了哪些挑战？

Santos（生产负责人）：与传统的批量生产相比，CM是将药物推向市场的绝佳机会，并基于对工艺的理解和更丰富的数据环境，进一步提高了产品质量。

1）投资

投资是巨大的，不仅在设备本身方面，而且在集成软件方面，其中应包括强大的工艺分析技术（PAT）框架、放置设备的设施、以及所有相关的公用系统。

2）团队

团队组建方面，可能与固体制剂批生产的标准团队大不相同。现在，团队应包括工艺建模、自动化和控制方面的强大背景，而PAT是团队中的强制性角色。质量团队应该调整自己以适应新的模式，或者应该组建新的专注QA团队。

3）开发

开发更加困难，且需要更复杂的工艺理解，包括工艺建模。考虑到大多数公司的学习曲线陡峭，目前开发速度可能不如批生产工艺快。但是在药物的整个开发周期中，它显示出比批生产明显更快的潜力，因为开发始终以相同的设备和规模进行。

我们的经验仍然有限，但就设备占用率而言，相对于批生产工艺已经显示出明显的优势。因此，与批生产方式相比，CM可以更好地持续利用资产。

《制药技术》：将物料送入系统面临哪些挑战，已实施的一些最佳实践是什么？

Oka（工艺开发工程师）：早期困扰CM技术的进料挑战，有两个核心，即：以非常低的流速进料和流动性差粉末（具有显着的静电粘附力）的进料。

尽管在应对挑战方面，已经取得了实质性进展，但粉末加料技术的变革却很少。失重（LIW）螺旋进料仍然是主要的进料技术。例如，几年前，一个学术小组对使用盐瓶式（salt-shaker）给料机进行了原型设计，该技术仅显示出有限的成功，因此，在LIW螺旋进料没有任何创新性改进的情况下，我们继续受到螺旋进料器的限制。

如前所述，在流动性差粉末进料或以低流量进料时，我们在应对挑战方面已取得了一些实质性进展。粉末流动性差的主要挑战是：螺距的填充不一致。

供应商已经尝试了各种搅拌器和螺杆几何形状以改善螺杆填充，这些都显示出令人鼓舞的结果。但是，某些粉末，例如某些级别的二氧化硅，其堆积密度非常低，并且具有很大的静电粘附趋势，因此仍然构成挑战。

另一个技巧是将流动性差的粉末与助流剂共处理，然后将其引入给料机。例如，流动性差的活性成分通过螺旋喂料器伺入之前，先将它们与二氧化硅预混合，以改善其流动性。在辅料方面，已经设计和开发出了非常适合连续生产的辅料，并且没有遇到上述挑战。

在低流量进料的情况下，我们在很大程度上受到物理限制的约束。有一个物理下限，即使对于最复杂的称重传感器，其信噪比也变得太低，而无法进行有效的重量控制，这使我们无法以过低的流量进料。一种管理策略是将配方中含量低的成分，与另一种成分预混合。

技术转移和扩批

《制药技术》：对于CM工艺而言，哪些是技术转移或扩批的最佳实践？

Oka（工艺开发工程师）：在开发CM产品时，这些优点很多。开发是按规模进行的，无需像批生产那样进行严格的按比例放大研究。

技术转移通常是在非常相似（大小和其他特征）或相同单位之间进行的。当在非商用设备上进行开发时，挑战就出现了。我们仍然没有相关性，可以帮助我们在不同的设备或工艺列之间转移工艺。

工艺建模

《制药技术》：CM工艺开发/工艺控制中如何使用工艺模型/数字映射？在不久的将来会采取哪些措施？

Oka（工艺开发工程师）：数字映射的开发工作正在认真进行，以进行连续生产工艺的训练和单个单元操作，其基础建模框架包括基于离散元素方法（DEM）、平衡模型或其他经验和半经验方法。

数字映射的一种非常流行的应用是：进行计算机内停留时间分配（RTD）实验。这些实验可以在单元操作级别，也可以在整个工艺系列级别进行。RTD的全面表征使人们能够跟踪工艺扰动的演变情况，这是当今控制方案的关键要素。如果对模型进行了很好的校准，则还可以使操作者直接“介入”并检验所需的RTD，所有这些操作都可以在自己舒适的办公桌上进行。

应用程序还包括了解材料特性和工艺参数对工艺性能、以及最终产品质量的影响。一些数字映射甚至预测产品性能，即药物在体内的性能。

实时放行

《制药技术》：实时放行正在发生吗？仍然存在哪些障碍？

Adao（QA负责人）：Hovione已经引入了所有要求的元素，目的是在质量系统中实现实时放行检验。已经有一些公司成功地实施了它，我们相信我们已经具备了执行的所有条件。

有一些技术可以实现实时放行检验，如在线和内联PAT功能、自动化控制系统设计（例如，设备监控、物料跟踪）。结合了这两种功能的适当控制策略，是在CM中实施实时放行的关键要素。在Hovione，这些功能已经到位，并且已经进行了系统确认，考虑了实时放行检验的要求。

实时放行实施中潜在挑战的一个例子是：溶出度检验。为了实现实时放行，基于工艺参数和关键质量属性（CQA），需要使用模型的溶出度预测值，因此，需要适当的模型维护程序。在模型中维护需要并行的检验程序，对于相应的实验室/法规的检验方法进行对照研究。因此，除了在执行确认工作外，还与许多模型生命周期相关的重要工作。

作为委托加工企业，我们一直在为适应这种类型放行作准备，我们认可这样做的好处，因为它可以提高质量保证，减少放行时间，并为患者带来整体利益。

Ref: Gaining Experience in Continuous Manufacturing. August 14, 2020.Jennifer Markarian. Pharmaceutical Technology

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