【北京远策药业】11月11日“爆买狂欢夜”，对于制药行业而言是不平凡的一晚。当晚约21点CFDA官网上发布“关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告（2015年第229号）”。

 

首批被处罚的均是仿制药生物等效性（BE）试验，且令人难以置信的是：业内赫赫有名的浙江华海制药竟然在列，令人唏嘘不已。华海制药是公认做口服固体制剂最为优秀的国内企业——迄今为止已获得10余个美国FDA和欧盟仿制药批准文号（ANDA）。

 

公告发布后，行业人终于切身感受到：今年以来所推行的疾风暴雨般改革措施和大刀阔斧的一系列政策落地，不再像以往那样不愠不火、不痛不痒，而是真刀真枪贯彻实施了。

 

点赞：基本杜绝BE试验造假

关于BE试验几近没有失败的“潜规则”，笔者早在十年前便有耳闻。药审中心（CDE）虽然于2011年4月明确要求仿制制剂体外多条溶出曲线必须达到与原研制剂一致性后方可申报，但由于未要求药检所复核（目前仍是仅复核质量标准中“三个一”：一个介质、一个时间点、一个溶出量），所以很多申报资料“报喜不报忧”、大胆造假，导致高水平的制剂研发人员无用武之地。待拿到临床批件去开展BE试验更是没有失败的、早已成为业内路人皆知的“内幕”。甚至个别认真严谨的临床试验机构告知委托方BE试验失败后，委托方竟然拒付尾款，另寻他处。注射用重组人干扰素α/2b远策素 

 

所以，笔者常常被告知：“你从日本学来的‘多条溶出曲线比较法’确实可促进仿制制剂的开发与品质提升，但由于以上环节存在漏洞，故也是一纸空谈、海市蜃楼而已。”

 

现今，随着该公告的颁布，想必今后不会再出现以往那种大面积的BE试验造假行为了。

 

应对：溶出行为一致可大幅提升BE试验成功率

接下来的问题便是：随着近期该试验费用至少1倍的增长，如何保证尽可能一次性成功？或是首次失败后如何去完善仿制制剂处方工艺，使得第2次试验能顺利通过？想必是所有研发者关注的焦点与期待！远策欣注射用重组人白介素-2

 

答案便是：请各研发机构的药剂专业人员脚踏实地、一丝不苟地将自我连续3批、规模化生产的仿制制剂体外多条溶出曲线均做到与原研制剂一致性后再去做BE试验，笔者认为至少可保证90%的成功率。尤其是那五类最有难度的品种：难溶性口服固体制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖性制剂、治疗窗狭窄药物制剂，更需在制剂开发上不断摸索、反复打磨。

 

此外，当未能将体外溶出行为一致性研究透彻，冒然开展首次BE试验后铩羽而归时，切勿气馁。笔者相信：肯定可在某个溶出度试验条件下找到两者的显著性差异，随后继续完善制剂工艺与处方，使该条件下的溶出行为与原研制剂一致后（当然其他溶出度条件依然要保持一致）再去做BE试验，便可信心满满、轻松愉悦地等待成功的消息了，而不至于像赛马赌博似的焦虑。

 

其实，在有区分力的溶出度试验条件下、做到仿制制剂多条溶出曲线均与原研制剂一致的难度，是远远大于BE试验的——因为目前国内BE试验均以年轻力壮的男性作为受试者，是最佳的人体环境与状况，也就是最低要求；而实际情况是：中老年人体内环境与年轻力壮者相差甚远（胃肠道蠕动强度弱、pH值不规律等），而现阶段又无法采用此类人群作为BE试验受试者。

 

因此，目前唯有通过严格的、富有针对性的溶出度试验要求去促进仿制制剂的深入开发与品质提升，才能使其内在品质无限趋近原研、并促使对于各种患者的治疗效果得以等同，同时还可省去高企的BE试验费用，最终实现临床全面替代原研药、而非山寨原研药。这就是“溶出度试验”作为撬动整个口服固体制剂产业所能发挥出的“四两拨千斤”的杠杆作用。

 

考验：如何保证工业化生产一致

此次公告后，想必未来可基本上杜绝在临床试验环节上的造假。但更为核心的一点是：如何保证生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线与商业化生产一致（载自“关于药品注册审评审批若干政策的公告[2015年第230号]，与229号公告同天发布）。

 

也就是说，如何保证BE试验所用的样品是工业化生产规模下制造出来的，而非申报单位在实验室里“精工细雕”几千片后遴选出200片交给CRO公司或是临床基地。因为小试规模做到多条溶出曲线与原研制剂一致很简单，难的是：工业药剂学放大后还能做到一致。因为：工业化生产规模下的“一致”才是本行业作为“高端制造业”的真正体现！

 

据笔者了解，发达国家均是要求仿制制剂申报时的起板数就不得少于10万片作为研发要求。那么，我国在这方面又将如何规定呢？这将进一步考验政策定制者的智慧与魄力。拭目以待！（本文作者就职于上海市食品药品检验所）